4.1 引言

疫苗的國際運輸必須符合疫苗生產(chǎn)商制定并經(jīng)物流服務(wù)提供商同意的建議，以使產(chǎn)品溫度保持在生產(chǎn)商在外包裝上描述的規(guī)定范圍內(nèi)。對于溫度偏移超出規(guī)定的存儲溫度范圍的貨物的驗收問題，WHO在本章中建議的溫度警報設(shè)置可以處理。

       所有盒裝疫苗均應(yīng)包括經(jīng)WHO PQS預(yù)認(rèn)證的電子數(shù)據(jù)積分器（EDI），以記錄是否超過了溫度允許限值。這些設(shè)備應(yīng)：

1. 作為關(guān)鍵參考資料，幫助受援國確定該批貨物或部分貨物是否暴露在疫苗可能受損的溫度下，以及

2. 收集數(shù)據(jù)，有助于采購機構(gòu)確定何時、何地以及在何種程度上超過了溫度允許限值，以便在未來的運輸中防止類似情況的發(fā)生。

       電子數(shù)據(jù)積分器提供最可靠、最準(zhǔn)確的溫度偏移記錄。

電子數(shù)據(jù)積分器(EDI)

一種具有電子數(shù)據(jù)記錄監(jiān)測儀(EDLM)的報告/數(shù)據(jù)生成能力的混合電子設(shè)備。EDI將GO/NO-GO設(shè)備(如指示器)的特性和功能與EDLM的記錄保留和數(shù)據(jù)跟蹤功能相結(jié)合，但具有更大的粒度和數(shù)據(jù)管理靈活性。它使用預(yù)編程的溫度閾值智能集成后分析功能步驟，通常由經(jīng)培訓(xùn)的人員執(zhí)行。

WHO PQS預(yù)認(rèn)證的電子數(shù)據(jù)積分器實例

Q-tag? CLm doc，產(chǎn)自Berlinger & Co. AG – PQScode E006/016

       除了放置在上述每個運輸箱內(nèi)的EDI之外，生產(chǎn)商可能決定包括一個外部數(shù)據(jù)記錄儀，該記錄儀將放置在索引運輸箱的外表面上。該數(shù)據(jù)記錄儀確保在調(diào)查貨運投訴期間，能夠輕易識別出不尋常的貨運條件（例如，暴露在機場停機坪的外部條件下）。此外，以這種方式使用外部數(shù)據(jù)記錄儀可以幫助生產(chǎn)商收集用于運輸路線概況的數(shù)據(jù)。此數(shù)據(jù)記錄儀必須牢固地固定在索引箱上，以防止在裝運期間發(fā)生任何脫離。在接收貨物之前，一旦檢查結(jié)束，收貨人應(yīng)確保監(jiān)測裝置上沒有觸發(fā)警報。如果一個或多個裝置出現(xiàn)警報，收貨人應(yīng)聯(lián)系采購機構(gòu)采取行動，確保受影響的疫苗儲存在適當(dāng)?shù)臈l件下，并進行建議隔離，直到進一步評估對疫苗的影響。

       從EDI裝置獲得的具體信息（例如，超溫時間、超溫持續(xù)時間、超溫期間測量的最低或最高溫度）對采購機構(gòu)、生產(chǎn)商、物流服務(wù)提供商和收貨人都很重要。該信息用于確定超溫的原因，以便采取糾正措施，避免在今后的運輸中出現(xiàn)類似情況，并用于保險目的。

4.2 國際運輸電子數(shù)據(jù)集成器

WHO建議在每一個運輸容器中放置一個電子數(shù)據(jù)集成器。對于高度超過800mm的運輸容器，建議使用兩個裝置，并根據(jù)熱測繪識別的冷、熱點進行定位。

       EDI必須在疫苗裝進三級包裝時啟用，并且必須能夠在計劃的時間內(nèi)記錄數(shù)據(jù)，直到收貨為止，并有合理的超量，以考慮到物流延誤。

       單獨包裝的稀釋劑不需要有溫度監(jiān)測裝置，除非稀釋劑是冷凍敏感的。在這種情況下，每個稀釋劑運輸紙箱都需要使用一個可以指示暴露于冰凍條件的裝置。為此可使用通過WHO PQS預(yù)認(rèn)證的電子凍結(jié)指示器。

       WHO不鼓勵制造商使用干冰。如果使用干冰作為冷卻劑，則不能使用電子數(shù)據(jù)集成器，因為極冷會對電池產(chǎn)生負面影響。在這種情況下，可以使用冷鏈監(jiān)測卡（CCM）來代替數(shù)據(jù)集成器。WHO不再推薦CCM用于任何其他用途。

       應(yīng)避免使用由紐扣電池以外的鋰電池供電的溫度監(jiān)測裝置（國際航協(xié)2017年鋰電池指導(dǎo)文件），因為這將要求裝運貨物貼上危險品標(biāo)簽。

表3.電子運輸指示器（電子數(shù)據(jù)積分器）的規(guī)格

       這些裝置至少應(yīng)符合PQS電子航運指示器性能規(guī)范E006/TR07.3中總結(jié)的規(guī)格，如上表3所示，并具有以下概述的功能:

1. 啟用：裝置必須在記錄周期開始時由發(fā)送者通過安裝在設(shè)備上的啟動按鈕或開關(guān)來啟用。

2. 停用：在記錄周期結(jié)束時，收貨人必須通過安裝在裝置上的停止按鈕或開關(guān)按鈕來停用裝置。如果停止按鈕或開關(guān)未停用，則在40天記錄周期結(jié)束時，設(shè)備應(yīng)自動默認(rèn)為停用狀態(tài)（如適用）。

   停止按鈕或開關(guān)的設(shè)計應(yīng)能防止意外停用 - 例如使用滑動接觸裝置。

3. 顯示：該設(shè)備將有一個LCD顯示屏，帶或不帶LED。顯示屏應(yīng)能顯示以下信息:

1. 啟用狀態(tài)。

2. 啟用后的電池狀態(tài)，或以MM/YYYY格式清楚標(biāo)明的失效日期。

3. 總體警報狀態(tài)：設(shè)備啟動后是否發(fā)生過任何類型的警報情況。

4. 時間-溫度警報狀態(tài)：在停止按鈕被激活時，WHO/PQS/E006/TR07-VP.3 PQS性能規(guī)范第4.2.12條規(guī)定的三個時間-溫度警報閾值中每一個的狀態(tài)。

5. 以天和小時為單位的總運輸時間，或以從裝置啟用到裝置停用所測量的小時為單位的總運輸時間。

6. 運輸歷史記錄：運輸歷史記錄，能夠顯示每種警報類型至少一次違背時間-溫度限的細節(jié)，包括每種警報類型的首次違背溫度限的細節(jié)。

7. 顯示器必須能夠被影印，以便在到達時提供裝置狀態(tài)的硬拷貝記錄（沒有閃爍或閃爍的符號/光）。

4. 可選：USB接口或等同的無線接口，可在插入后下載PDF格式的時間溫度數(shù)據(jù)圖，用戶無需下載專用軟件。

       下表顯示了WHO PQS預(yù)認(rèn)證的不同類型的EDI，并設(shè)置了高低溫警報。1類和2類裝置現(xiàn)在根據(jù)包裝類型重新命名為A、B或C。請設(shè)備生產(chǎn)商最遲在2021年12月31日采用新的命名方式（這樣他們可以用完打印好的1類和2類貼紙）。

4.3 運輸信息卡

1. 每個電子設(shè)備應(yīng)安裝在防潮底卡上，使用防潮粘合劑。卡片材料必須接受不褪色的圓珠筆標(biāo)記?？ǖ膶挾缺仨氈辽倥c設(shè)備的長度相同，以最小寬度7.5cm為準(zhǔn)?？ㄆL度不得超過14厘米?？ㄔO(shè)計必須遵循附件3中規(guī)定的通用格式和顏色（黃色代表C類和Prevenar?，藍色代表A/B類和Rotateq?）。用戶說明必須按照客戶的要求，以英語、法語或西班牙語提供。文本必須用高清晰度字體——最小8號、黑色。

2. 運輸信息卡的正面必須包括設(shè)備類型的信息和發(fā)貨方說明，背面必須包括運輸信息和收貨方說明。

3. 有關(guān)信息卡的所有詳細信息，請參見附件3。

       下表為收貨方提供了在警報情況下應(yīng)采取的行動的指示。

4.3 高溫對疫苗穩(wěn)定時間的影響，如高溫警報所示

雖然國際運輸容器是由疫苗生產(chǎn)商使用針對標(biāo)簽溫度范圍的運輸路線概況來認(rèn)證的，但WHO根據(jù)疫苗穩(wěn)定性預(yù)算允許某些溫度暴露超過8℃。

包裝類型對溫度偏移的影響

A/B類包裝

       A/B類包裝使用冷凍冰袋（或在某些情況下使用干冰），因為這一類包裝包括OPV，以及只包括其他不受冷凍影響的疫苗。原則上，在裝運開始時，運輸容器疫苗裝載部分的溫度始終處于負攝氏度。因此，這種類型包裝出現(xiàn)高溫警報的概率很低。特殊情況可能包括最終裝運時間比計劃的時間長得多，或者由于意外的罷工或嚴(yán)重的處理不當(dāng)（在裝載到飛機之前將貨物置于噴射氣流后面）而導(dǎo)致貨物受阻。

C類包裝

       運輸容器在疫苗裝運初期的溫度為2-8℃。因此，與A/B類包裝相比，高溫警報的可能性更大。

重要事項：所有警報都應(yīng)向采購機構(gòu)報告。根據(jù)觸發(fā)警報的次數(shù)和嚴(yán)重程度，采購機構(gòu)可以建議接受或拒收該批貨物。

計算穩(wěn)定性過期時間

       基于給定的溫度歷史，如果疫苗要保持在37℃（且在55℃保持250天的穩(wěn)定性），則以百分比計算穩(wěn)定性過期時間。

步驟1——計算剩余天數(shù)

剩余天數(shù)=穩(wěn)定時間-運輸天數(shù)*EXP(-溫度依賴性*(1/MKT)-1/(規(guī)范溫度））

其中；

• 穩(wěn)定時間是指95%的溫度積分器（TTI）在37℃時達到終點的預(yù)期時間（VVM2為2天，VVM7為7天，以此類推）。

• 溫度依賴性是時間和溫度積分器（TTI）的激活能量除以氣體常數(shù)R。

• MKT是平均動力學(xué)溫度，它是對TTI具有與實際溫度歷史相同影響的單一溫度。

• EXP是指數(shù)函數(shù)。

       注:溫度以°開爾文表示，即°C +273。

步驟2——計算穩(wěn)定性過期時間

穩(wěn)定性過期時間（百分比）=（穩(wěn)定時間-剩余天數(shù)）/穩(wěn)定時間

高溫對疫苗穩(wěn)定性影響的示例

      這里提供了三種溫度記錄數(shù)據(jù)情景作為示例，以說明高溫（由警報指示）對不同疫苗穩(wěn)定時間的影響。附件6提供了完整的溫度數(shù)據(jù)點。

      根據(jù)疫苗在37℃下的穩(wěn)定時間（以天為單位），將其分為六組。不同廠家生產(chǎn)的同類型疫苗的穩(wěn)定性可能不同，因此，以下情景僅表明37℃下疫苗的穩(wěn)定性特征，而未提及疫苗的類型。如果疫苗有VVM，用戶可以參考VVM來驗證該疫苗的穩(wěn)定性組別。該信息或者打印在VVM的外圓上，或者打印在外部（即VVM2、VVM7、VVM11、VVM14、VVM30和VVM250)，如下圖5所示。

情景1

       雖然所有疫苗都包括在分析中，但它不適用于A&B類包裝，因為在大多數(shù)情況下，A&B類包裝將冷凍冰袋作為冷卻劑，因此，當(dāng)容器密封時，運輸容器的內(nèi)部溫度總是在負攝氏度。

       OPV絕不會在沒有冰袋的情況下運輸。然而，在某些情況下，它是與干冰一起運輸?shù)?。盡管表明在37℃下2天穩(wěn)定性效期喪失（所有OPV），但這并不適用于OPV。對于其他不受冷凍影響的疫苗，如果像C類包裝一樣包裝，這一情景將適用。

情景2

       這一情景也不適用于OPV。對于所有其他疫苗，溫度暴露對有效期的影響小于0.4%。

情景3

       這一情景適用于A/B類包裝。對于OPV，溫度暴露對有效期的影響僅為1.5%。對所有其他疫苗的影響小于0.3%。

       在所有情況下，都需要與采購機構(gòu)聯(lián)系，告知警報的詳細情況。采購機構(gòu)將根據(jù)警報次數(shù)、嚴(yán)重程度和疫苗類型，將評價結(jié)果通知受援國，以決定接受還是拒絕。在拒收的情況下，它只適用于有上述警報的運輸容器，同一批貨物沒有警報的運輸容器不能拒收。

4.5 無警報的溫度偏移

       在具有下載功能（USB接口）的裝置，即使沒有觸發(fā)警報，也可以看到任何違背溫度限值的程度。在這種情況下，達到的最高溫度和違背持續(xù)時間將是可見的。這是一個重要功能，應(yīng)將數(shù)據(jù)傳達給采購機構(gòu)進行評價，以確保可能采取正確的措施，防止今后發(fā)生類似情況。

       無論違背持續(xù)時間長短（即在所有低于所述警報時限的情況下），如果沒有警報，這些產(chǎn)品都應(yīng)被接受。

4.6 國際運輸中的VVM解讀

       電子數(shù)據(jù)積分器設(shè)計用于監(jiān)測運輸過程中的溫度。VVM不是作為運輸指示器設(shè)計的，雖然要求在抵達時對其進行檢查，但不用于評估國際運輸期間的溫度暴露。應(yīng)該注意的是，VVM的活性表面（方框）從不是白色的；通常，VVM的方框約有5-10%被參考環(huán)的顏色著色。

所有可能的情況如下:

• 如果沒有警報，則VVM的狀態(tài)不會改變。即使預(yù)期VVM中的狀態(tài)沒有變化，仍必須檢查VVM以將結(jié)果記錄在到達報告中。

• 在溫度<=-0.5℃警報的情況下，VVM狀態(tài)不會改變。VVM在零下溫度下不變色。

• 對于OPV來說，溫度>=10℃的警報是很重要的。如果除OPV外的疫苗警報值>=10℃，則應(yīng)接受貨物。在運輸期間，VVM不會對處于這種溫度偏移水平的任何疫苗產(chǎn)生明顯的狀態(tài)變化。

• 如果警報溫度>=30℃，則根據(jù)高警報的次數(shù)和嚴(yán)重程度，可拒收貨物，但須經(jīng)UNICEF和/或WHO總部確認(rèn)。在大多數(shù)情況下，VVM狀態(tài)不會受損。然而，根據(jù)較高溫度警報的數(shù)量和嚴(yán)重程度，VVM狀態(tài)的變化通過目檢是顯而易見的。

• 如果警報器的溫度>=45℃，則應(yīng)拒收貨物。根據(jù)溫度偏移的數(shù)量和嚴(yán)重程度，VVM狀態(tài)的變化通過目檢是顯而易見的。

       原則上，當(dāng)沒有警報時，觀察到VVM相對于其起始點發(fā)生變化的可能性很小。如果在沒有溫度偏移警報的情況下觀察到VVM發(fā)生變化，則可能是由于以下（僅）三個原因之一：

• 電子運輸指示器有故障——在這種情況下，受援國必須分析運輸時間、連接和到達時的冷卻劑狀態(tài)。

• 在生產(chǎn)商設(shè)施內(nèi)，VVM貼上疫苗之前被錯誤地處理。自1996年引入VVM以來，沒有發(fā)生過這種情況；不過，仍有理論上的可能性。如果真的發(fā)生了，只需簡單的調(diào)查就可以確定。向VVM生產(chǎn)商和疫苗生產(chǎn)商要求保留樣本、放行報告和所涉VVM批次的驗收報告，以便對結(jié)果進行直接比較，將有助于確定是否存在這種情況。調(diào)查可由WHO執(zhí)行。

• 疫苗在運輸前在生產(chǎn)商的設(shè)施中儲存較長時間——如果貼標(biāo)的疫苗（附有VVM）在生產(chǎn)商的儲存設(shè)施中長期保存，它們將受到時間和溫度的影響（即使始終保持在5°C）。然而，這也可能導(dǎo)致分發(fā)有效期較短的疫苗，這可能是拒收貨物的另一個理由。這也可以通過WHO的調(diào)查來確定。

Referencing - Guidelines for the international packaging and shipping of vaccines, sixth edition. Geneva: World Health Organization; 2020. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO